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Histoplasmosis en pacientes HIV positivos: epidemiología, clínica, laboratorio y métodos de diagnóstico.

 
         
 

Introducción

La histoplasmosis adquiere en los pacientes HIV positivos las características de una enfermedad diseminada aguda, con pérdida de peso, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías, lesiones cutáneas y mucosas y pancitopenia. Radiológicamente se observan micronódulos dispersos en ambos pulmones, similares a la tuberculosis miliar 1-4.

Su agente etiológico, el Histoplasma capsulatum, es un hongo dimorfo, productor de una micosis sistémica endémica, que es la segunda micosis sistémica asociada al SIDA.

Histoplasma capsulatum habita el suelo de zonas templadas o tropicales y húmedas; en nuestro país su distribución es amplia, abarcando áreas tanto rurales como grandes ciudades de la Pampa húmeda 2

Existen dos variedades de este microorganismo: el H. capsulatum var capsulatum, agente de la enfermedad clásica y el H. capsulatum var duboissi, productor de la histoplasmosis africana 5

La histoplasmosis afecta a pacientes HIV positivos con inmunodeficiencia severa. En una revisión de los casos de histoplasmosis en pacientes con SIDA publicada en 1995 6, la totalidad de los pacientes tenían recuentos de CD4 inferiores a 200/µL.

En cuanto al diagnóstico, los hemocultivos resultan positivos en más del 70% de los casos de histoplasmosis diseminada asociada al SIDA. Aplicando el citodiagnóstico de Tzanck al material obtenido de la escarificación de las lesiones tegumentarias, se reconoce al agente causal en el diagnóstico del 70% de los casos 5.

En un estudio de revisión de 5 años realizado en el Hospital Muñiz en el que se analiza el valor de los métodos directos e indirectos en el diagnóstico de las micosis sistémicas asociadas a SIDA, se señala
que la identificación de H. capsulatum en la escarificación de las lesiones de la piel, resultó el método diagnóstico más sensible, seguido de la biopsia y los cultivos de médula ósea 7

En nuestro medio, las micosis sistémicas en pacientes con SIDA, entre ellas criptococosis e histoplasmosis, se expresan con lesiones cutáneas papulosas o moluscoides, únicas o múltiples, cuyo reconocimiento permite el diagnóstico temprano de estas micosis 8.

En un estudio de revisión publicado en la Revista de Investigación Clínica (México), sus autores concluyen en que la histoplasmosis cutánea en pacientes con SIDA se debe considerar cuando existan pápulas o placas en cara y tronco, con fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia 9.

Más del 40% de los pacientes presentan un infiltrado pulmonar intersticial micronodulillar, acompañado de tos, disnea, y expectoración mucopurulenta, lo que hace aconsejable realizar siempre radiografías de tórax para detectar estos infiltrados habitualmente difusos. Resulta asimismo útil, la realización de ecografía abdominal para el reconocimiento de la hepatoesplenomegalia 10.

En esta revisión, se analizan la epidemiología, clínica, laboratorio y métodos de diagnóstico de los casos de histoplasmosis en pacientes HIV positivos diagnosticados en la Sala 11 del Hospital de Enfermedades Infecciosas Francisco J. Muñiz del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2003.

 
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Métodos:
Se realizó el estudio retrospectivo de las historias clínicas de los pacientes HIV positivos internados en la Sala 11 del Hospital de Enfermedades Infecciosas “Francisco Javier Muñiz”, del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires, que egresaron con diagnóstico de histoplasmosis, durante el período 1/1/98 al 31/12/03.

Se incluyeron en la revisión a pacientes adultos de sexo masculino, con diagnóstico de enfermedad por HIV realizado mediante 2 determinaciones de anticuerpos para HIV con técnica de ELISA y prueba de confirmación Western-Blot.

El diagnóstico de histoplasmosis se obtuvo en el laboratorio de Micología, mediante el examen directo de extendidos de materiales obtenidos por escarificación de lesiones mucocutáneas, hemocultivos por el método de lisis-centrifugación y serología específica.

Se identificaron los pacientes a través de la historia clínica,
teniéndose en cuenta en cada uno de ellos:
·
Edad, lugar nacimiento y residencia.
·
Condición al egreso: alta /defunción.
·
Fueron identificados los síntomas y signos en el examen clínico del paciente.
·
Se investigó mediante palpación y ecografía del abdomen la presencia de hepatomegalia y/o esplenomegalia.
·
Se describieron las alteraciones pulmonares observadas en las imágenes radiográficas del tórax.

Se analizaron los resultados de los siguientes estudios de laboratorio general,
al ingreso del paciente:
·
Recuento de glóbulos rojos
·
Hematocrito
·
Hemoglobina
·
Recuento de glóbulos blancos
·
Bilirrubinemia total
·
TGO
·
TGP
·
FAL
·
Recuento de subpoblación de linfocitos T CD4 (µL/%)
·
Se estableció el método de diagnóstico de la histoplasmosis de acuerdo a los resultados de la técnica de escarificación de lesiones mucocutáneas y/o hemocultivos, y reacciones serológicas.

Resultados:
Desde el 1/1/98 al 31/12/03 se registraron 15 pacientes HIV positivos con diagnóstico de histoplasmosis. Tabla 1

Tabla 1: edad, fecha de internación y alta, lugar de nacimiento, residencia previa a la internación y condición al egreso de los pacientes.

Paciente
(N°)
Edad
(en años)
Fecha de internación
Fecha de alta/óbito
Lugar de nacimiento
Lugar de residencia
Condición
al egreso
1
39
23/11/03
03/12/03
Santa Fe
Avellaneda
Alta
2
41
26/07/02
21/08/02
Capital Federal
Laferrere
Alta
3
31
12/06/02
05/07/02
Tucumán
Moreno
Alta
4
39
19/02/02
25/02/02
Capital Federal
Reserva Ecológica
Capital Federal
Alta
5
34
20/11/01
29/11/01
Misiones
Lanús
Alta
6
26
18/11/01
05/12/01
Pcia Bs Aires
Gonzalez Catán
Alta
7
43
24/05/01
02/07/01
Capital Federal
Longchamps
Obito
8
40
14/03/01
16/04/01
Perú
Capital Federal
Alta
9
26
12/06/00
04/07/00
Pcia Bs Aires
Villa de Mayo
Alta
10
30
22/10/00
14/11/00
Pcia Bs Aires
Gonzáles Catán
Alta
11
24
03/12/99
29/02/00
Pcia Bs Aires
La Matanza
Alta
12
41
16/11/99
17/12/99
Capital Federal
Laferrere
Alta
13
28
24/05/99
02/06/99
Pcia Bs Aires
Adrogué
Alta
14
42
03/12/98
22/03/99
Pcia Bs Aires
Tapiales
Obito
15
35
28/04/98
27/07/98
Corrientes
La Salada
Alta

Promedio

34,6
Rango
24-43

De los 15 pacientes, 2 residían en la Ciudad de Buenos Aires y los 13 restantes, en distintas localidades del Gran Buenos Aires.

Trece pacientes egresaron con alta de internación (86,66%) y los dos restantes fallecieron (13,33%)

Los 15 pacientes fueron examinados al momento de la admisión, fueron tenidos en cuenta la presencia de fiebre, disminución del peso corporal, tos y/o expectoración, lesiones muco cutáneas, adenomegalias cervicales, adenomegalias axilares, sudores, diarrea, dolor abdominal, cefalea, disnea, hepatomegalia y esplenomegalia. Los resultados obtenidos se encuentran resumidos en la Tabla 2.

Tabla 2: Manifestaciones clínicas

Paciente
Fiebre
Pérdida de
peso
Tos
Expecto-
ración
Lesiones
muco
cutáneas
Adeno-
megalias cervicales
Adeno-
megalias axilares
Sudores
Diarrea
Dolor
abdominal
Cefalea
Disnea
Hepato-
megalia
Espleno-
megalia
1
si
si
si
si
si
2
si
si
si
si
si
si
3
si
si
si
si
si
si
4
si
si
si
si
5
si
si
si
si
6
si
si
si
si
7
si
si
si
si
si
si
8
si
si
si
si
9
si
si
si
si
si
10
si
si
si
si
si
11
si
si
si
si
12
si
si
si
si
13
si
si
si
14
si
si
si
si
si
15
si
si
si
si
10
8
8
6
4
2
3
3
2
2
1
11
8
%
66,66
53,33
53,33
40,0
26,66
13,33
20,0
20,0
13,33
13,33
6,66
73,33
53,33

Las alteraciones radiológicas observadas en la población estudiada son resumidas en la Tabla 3

Tabla 3: Alteraciones radiológicas

Paciente N°
Neumopatía
Alteraciones radiológicas
1
2
si
infiltrado pulmonar basal izquierdo
3
si
Infiltrado pulmonar nodular, bilateral
4
si
infiltrado pulmonar nodular, bilateral
5
si
infiltrado pulmonar bilateral, miliar
6
si
infiltrado pulmonar nodular, bilateral
7
si
infiltrado pulmonar bilateral, heterogéneo
8
si
infiltrado pulmonar bilateral, heterogéneo
9
si
infiltrado pulmonar en la base derecha
y en la base y campo medio izquierdos
10
si
infiltrado pulmonar bilateral, nodular

11

   
12
si
infiltrado pulmonar bilateral, heterogéneo
13
si
infiltrado pulmonar bilateral, heterogéneos
14
si
infiltrado pulmonar bilateral en bases
y campos medios
15
si
infiltrado pulmonar bilateral micronodulillar
total
13
 
%
86.66

Los resultados correspondientes a los estudios de laboratorio general de los pacientes estudiados, al momento de su internación, son resumidos en la Tabla 4.

Tabla 4: Exámenes de laboratorio

Paciente
VSG
(mm/1h)
Eritrocitos (mm3)
Hematocrito (%)
Hemoblogina
(g/dl)
Leucocitos (mm3)
Bilirrubina total
TGO
TGP
FAL
CD4
CD4 %
Valor
normal
0-15
5.4±0.9
47±5.0
16±2
4.5-11.0
0.3-1.0
0-37
0-42
0-270
 
1
70
2.990.000
24,8
8.7
4000
0.61
71
64
441
10
2
125
2.730.000
24,4
8.5
2800
0.16
21
30
185
3
3
140
2.950.000
25,4
8.2
2700
0.15
66
16
16
0.8
4
26
5.480.000
45
14.5
3900
0.5
5
57
4.790.000
16.7
3600
1.19
53
55
149
15
0.9
6
101
3.650.000
30,6
10.1
3400
0.26
57
63
118
14
5.2
7
64
2.770.000
26,6
8.5
3200
41
29
22
6.3
8
120
3.030.000
26,7
8.9
10700
38
7.1
9
93
3.970.000
37,1
12.9
4700
31
38
96
10
2.760.000
24
8.2
3600
42
19
104
<1
11
25
2.580.000
23
7.8
6900
2.32
169
60
631
0
12
108
3.890.000
34,6
11.2
10100
1.7
351
273
455
22
9.8
13
5.110.000
15.4
6700
5
0.8
14
65
3.300.000
28
10.3
0.49
110
89
1699
<1
0.1
15
96
4.130.000
35
11.5
447
159
21.3
mediana
93
3.300.000
28
10.1
5700
0.5
57
55
313
15
5.2

La metodología de diagnóstico micológico empleada en cada uno de los pacientes investigados es resumida en la Tabla 5.

Tabla 5: Diagnóstico micológico

Paciente
escarificación
positiva
hemocultivos positivos
serología positiva
1
úlcera del paladar
   
2
lesión úlcero costrosa nasal,
muco cutánea
   
3
lesiones cutáneas: pápulas y costras en miembros y tronco
   
4
 
CIE
5
 
si
 
6
 
si
 
7
úlcera del paladar
y orificios nasales
si
8
si
9
 
si
 
10
lesión costrosa superciliar izquierda
   
11
 
si
 
12
 
si
 
13
úlceras en el cuello
y mejilla izquierda
   
14
 
si
 
15
 
si
 
total
6
9
1
%
40
60
6,66

Discusión:
De los 15 pacientes estudiados, 13 residían en localidades del Gran Buenos Aires y dos en la Ciudad de Buenos Aires. En todos los casos, sus viviendas se ubicaban en áreas urbanas o suburbanas.

En la Argentina, en relación al patrón geográfico, las provincias con mayor número de notificaciones de casos de HIV son Buenos Aires, Santa Fe, Mendoza, Córdoba, Río Negro, Misiones y la Ciudad de Buenos Aires.

Los datos que se registran en el Programa Nacional, muestran que las mayores tasas de incidencia que se presentaron en el año 2002 correspondieron a la Ciudad de Buenos Aires y las provincias de: Buenos Aires, La Pampa, Río Negro y Tierra del Fuego, seguidas por Misiones, Tucumán, Jujuy, Santa Cruz y Neuquen. 3

La distribución geográfica de la histoplasmosis en pacientes HIV negativos, fue estudiada en 102 casos de histoplasmosis diagnosticados en el Hospital Muñiz durante el período 1975-1994. Se observó que el 72% de los pacientes había nacido dentro del área considerada como endémica de la histoplasmosis en la Argentina: 21% en la ciudad de Buenos Aires, 11% en localidades del Gran Buenos Aires, 19% en ciudades de la provincia de Buenos Aires y el 21,5% restante en otras provincias de la Argentina. Al mismo tiempo se señaló, que el 77% de los pacientes realizaba tareas características de las áreas urbanas, y el 23% restante, trabajos rurales, dentro del área endémica

11. También se señaló que el 90% de los pacientes, al momento del diagnóstico, tenían su domicilio en el territorio de la Provincia de Buenos Aires. De ellos, el 40% en la Ciudad de Buenos Aires, el 25% en el Gran Buenos Aires, y el 25% restante en ciudades del interior de la provincia.

En esta revisión, coincide el lugar de residencia de la totalidad de los pacientes con diagnóstico de histoplasmosis y Sida con el área de distribución geográfica de ambas enfermedades.

La histoplasmosis diseminada aguda o subaguda, se presenta en pacientes con alteraciones inmunitarias graves, como es el caso de los enfermos con Sida 2. En nuestra experiencia, la mortalidad alcanzó el 13,66%. Las manifestaciones clínicas de estos pacientes coincidió con la información médica disponible en la bibliografía, tanto nacional como extranjera 9-12-13-14-15-16-17-18.

Fiebre, disminución del peso corporal, tos y expectoración y lesiones muco cutáneas fueron los hallazgos clínicos más frecuentes, seguidos de adenomegalias, sudoración, diarrea, dolor abdominal, cefalea y disnea, con menor frecuencia.

La ecografía abdominal resultó un método de gran valor para el diagnóstico de hepatomegalia y esplenomegalia. Estas últimas fueron observadas en 11 (73,33%) y 8 pacientes (53,33%), respectivamente.

En 13 pacientes (86,66%) se observaron infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax, con distribución bilateral en 12 de ellos (92,30%).

Anemia, leucopenia y eritrosedimentación acelerada fueron los resultados de laboratorio general más frecuentes, así como la elevación de las transaminasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina.

A pesar del compromiso hepático, la bilirrubinemia total medida en 9 pacientes, demostró hallarse dentro de los valor normales en 6 de ellos (66,66%).

El conteo de linfocitos T CD4 fue realizado en 13 de los 15 pacientes estudiados durante la internación, observándose una mediana de 15 células/µL con un rango de <1 - 159/mm3.

La histoplasmosis diseminada o extrapulmonar es una enfermedad incluida en la definición de casos de vigilancia para Sida de 1993. En la Argentina se utiliza esta clasificación, que también fue adoptada por la OMS, pero en nuestro país, no fueron adoptados los criterios biológicos (número de CD4), que definen el caso de Sida en adolescentes y adultos infectados por el HIV, con inmunosupresión grave, con valor de CD4 menor a 200/mm3 o un porcentaje inferior a 14% 19-20

El diagnóstico de histoplasmosis definió en todos los pacientes, el caso de Sida; en 13 de ellos en quienes se realizó el conteo de CD4, se verificó además, un valor inferior a 200/mm3, que también define el caso de Sida, y aunque no está vigente en nuestro país, señala la severa inmunodeficiencia de los enfermos.

El diagnóstico de histoplasmosis se realizó en el curso de la internación de los 15 pacientes, mediante la búsqueda del hongo en extendidos de materiales obtenidos de las lesiones cutáneo mucosas, los hemocultivos y la serología.

En 6 pacientes se observaron lesiones mucosas y/o cutáneas: 4 tenían lesiones cutáneas que se extendían en la cara, cuello, tronco o extremidades; 1 compartía lesiones cutáneas y mucosas (paciente N°2 – piel y mucosa nasal) y 2 presentaban localizaciones mucosas (en paladar y en orificios nasales).

En los 6 casos se identificó el histoplasma mediante la tinción y el exámen directo del extendido del material de las lesiones, obtenido por escarificación.

En 9 pacientes se obtuvo desarrollo de histoplasma en los hemocultivos. En el paciente N° 7 se aisló histoplasma de la escarificación del paladar y de la mucosa nasal, y en el hemocultivo.

En un paciente sin lesiones cutáneo mucosas, con neumonía nodular bilateral, se realizó el diagnóstico mediante contrainmunoelectroforesis (paciente N°4), sin aislamiento de hemocultivo.

No obstante no poder compararse la eficacia de los métodos empleados en el diagnóstico de la enfermedad, debido a los datos incompletos de los pacientes, resulta evidente que el hallazgo de histoplasma en las escarificaciones, resultó positivo en la totalidad de los pacientes con lesiones muco cutáneas.

El examen microscópico de los materiales obtenidos (sin fijación con formol), se realiza mediante la tinción de Giemsa, y son examinados con óptica de inmersión a 1000 aumentos 4-2.

Los hemocultivos se realizan con la técnica de lisis centrifugación, utilizando sangre venosa anticoagulada con polianetosulfonato de sodio al 0,4% y solución de saponina al 5%; son positivos en más del 80% de las histoplasmosis asociadas a HIV 2

La inmunodifusión con histoplasmina es la reacción serológica más específica; no obstante, la contrainmunoelectroforesis (realizada en nuestro paciente) es algo más sensible e igualmente específica. Hay que tener en cuenta, que las reacciones serológicas son negativas en el 70% de los casos asociados con HIV 2.

Conclusión:
La histoplasmosis es una micosis distribuida en amplias regiones geográficas del planeta.

En los pacientes con infección por HIV, la histoplasmosis se presenta con la forma clínica diseminada aguda o subaguda, y suele afectar a pacientes con severa inmunodeficiencia cuando los recuentos de linfocitos T CD4+ son de menos de 200 células/µL

La fiebre, el descenso del peso corporal, el compromiso respiratorio y las lesiones muco cutáneas, son las manifestaciones más frecuentes.

Los pacientes presentan hepatoesplenomegalia y adenomegalias; la eritrosedimentación acelerada, la anemia y la leucopenia completan el cuadro hematológico; las transaminasas elevadas acompañan el compromiso hepático, siendo menos frecuente la ictericia.

La visualización de la fase parasitaria de Histoplasma capsulatum en el examen microscópico directo del material obtenido por escarificación de las lesiones mucosas y cutáneas ofrece elevada sensibilidad. Igualmente, los hemocultivos realizados con la técnica de centrifugación – lisis y la punción aspiración de la médula ósea aparecen como métodos de diagnóstico eficaces. La determinación de anticuerpos séricos en los pacientes con infección HIV/Sida, tienen una sensibilidad menor a la obtenida en pacientes HIV negativos, cercana al 25%.

Bibliografía

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Acta bioquímica clínica latinoamericana. Suplemento 4 – 2002 – SIN 0325 – 2957 (229-230).

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5. Negroni Ricardo: Micosis asociadas al SIDA. En: Benetucci Jorge y col.: Sida y enfermedades asociadas. Segunda edición ISBN N° 987-98582-0-4 . 2001 FUNDAI (310-313).

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